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时政疏》首陈“血气壅阏”之一病，继指“臃肿痿痹”之五病，系统阐述了他改革政治的主张。
而首当其冲的正是“宗室骄恣”，然后才是庶官疾旷、吏治因循、边备未修、财用大亏。
嘉靖二十九年（1550年），张居正见改革无望，请假回家，朱宪?频频邀请张居正宴饮，若无祖父张镇醉死辽王府一事还好，但已经发生了，二人再也回不到过去。
也是在这一年，发生了震惊天下的庚戌之变，张居正思想发生了转变，国仇与家恨中，他选择了前者。
接下来三年，张居正走访各地，体察民情，终得出“田赋不均，贫民失业，民苦于兼并”这一结论，改革思想自此种下。
嘉靖三十六年（1557年），张居正重返政坛，在翰林院供职。
嘉靖四十三年（1564年），徐阶荐张居正为裕王朱载垕的侍讲侍读。三年后，隆庆元年（1567年），张居正以裕王旧臣（帝师）的身份，擢为吏部左侍郎兼东阁大学士，正式进入内阁，参与朝政。
在张居正一步步走向权力中心之际，正式大明王朝最黑暗的时刻，流民四散，草译祸起，国家帑藏空虚，用度匮乏。北有鞑靼进犯中原；南有土司争权夺利，岑猛叛乱；东南倭寇骚扰沿海，民不聊生。此外，内阁的政治斗争也日益白热化。
水利万物而不争，此时的张居正早已经不在乎个人荣辱得失，一心只为实现救国平天下的理想。虽然他不争，辽王恣为不法的报应还是来了。
隆庆元年（1567年），湖广巡按御史陈省弹劾辽王恣为不法，隆庆帝下旨将明世宗赐给朱宪?的真人头衔予以剥夺。隆庆二年（公元1568年），巡按御史郜光先以十三条大罪再度弹劾辽王。隆庆帝命刑部左侍郎洪朝选、锦衣卫指挥佥事程尧相前往荆州勘问辽王罪状。
辽王朱宪?终究没能逃过大明律的制裁，自此辽王除国，王府充公。
但这又为后面的一系列事埋下了伏笔。万历元年，张居正“恭建楼堂，尊藏宸翰”，于城东重建张府，恭迎万历帝御题匾额。御题楼名“捧日”，堂名“纯忠”，御书大字对句一联云：尔唯盐梅，汝作舟楫。
即便是这样，去年，万历四年（1576年），巡按御史刘台率先对张居正发难，公然宣称张居正“污辽王以重罪而夺其府第”。殊不知辽王府在江陵城北，而张居正府在江陵城东，完全是风马牛不相及。
张居正高居首辅，自是没和他一般计较，此事被万历压了下了。可正因为张居正的沉默，这一罪名竟被政敌当作实证牢牢攫在手中。
万历十一年，辽王妃上《大奸巨恶丛计谋陷亲王，强占钦赐祖寝，霸夺产业，势侵全室疏》，污陷张居正侵夺辽王府金银财货，扬言“金宝万计，悉入居正府”。一时间朝野呼应，群情汹涌，终导致万历帝对尸骨未寒的张居正痛下杀手。
张居正死后不到两年，就家破人亡，家属饿死、自缢者达17人，包括长子张敬修。余者发配流放。
张居正的一生遭遇留给历史、世人无限惋惜。